Nei suoi primi lavori si manifesta uno stile prettamente barocco,naturalista tendente al tenebrismo,caratterizzato da volumetrie monumentali e colori forti.Nel 1649 la città di Cordoba è colpita dalla peste e Juan è costretto ad andare via con la sua famiglia

Nel 1650 è documentato a Siviglia,dove il primo incarico che gli venne affidato fu nel 1652: un ciclo di pitture per il convento di Santa Chiara a Carmona,dove ritrae la Ritirata dei saraceni. Nel 1654 di nuovo rientra a Cordoba, dove battezza la prima figlia, Luisa Rafaela.Forse realizza un breve viaggio a Madrid, l'anno seguente, e nel 1655 contratta un lavoro per il convento dei Carmelitani Scalzi a Cordoba.

Morti Zurbaràn ed Herrera il Vecchio, nell'estate del 1650, Murillo restò il maggior pittore conosciuto a Siviglia,cosa che portò Juan a pensare di stabilirsi qui definitivamente,nel 1656, dove poteva ottenere incarichi, accontentandosi di essere un pittore minore, rispetto a Murillo, ma con una non disprezzabile clientela. Nacque la sua seconda figlia,nel 1657, alla quale pone il nome di Eugenia Maria e questo lo convinse a chiedere al municipio di Siviglia di dargli lavori poichè la sua situazione economica non era floridissima,chiedendo che venisse esaminato come maestro pittore.Gli venne concessa una licenza temporanea.

Nel 1660 fondò,insieme a Murillo e Herrera il Giovane- l'Accademia di Pittura. Quando Murillo ne  abbandonò la direzione, prese il suo posto; nel 1661 ebbe il terzo figlio,Lucas,futuro erede della sua arte ma non altrettanto del suo talento.Tra il 1664 e il 1667 nacquero due figli,Maria de la Conception e Antonia Alfonsa. Nel 1667 venne chiamato a collaborare all'Opera della Santa Caridad di Siviglia dove esegue,per la chiesa dell'Ospedale, tra il 1671-72 le sue opere più famose:i Geoglifici degli ultimi anni (Jeroglificos de las Postrimerìas),formando parte del programma iconografico disegnato da don Miguel de Manara,artefice di questi meravigliosi lavori.

Finis Gloriae Mundi e In Ictu Oculi definirono la fama  di Valdès Leal come 'pittore della morte',e nessuno si preoccupò di comprendere la perfezione di queste opere,che sono di un grande impatto visuale e spirituale.Esse racchiudono significati ermetici e profetici di un personaggio che conosce l'Alchimia, però documentazione in merito a questa sua formazione scarseggia.

Nel 1682, alla morte di Murillo, Juan diventa il maggior pittore di Siviglia,il più importante, anche se un attacco di apoplessia lo aveva in parte menomato fisicamente.

E'questa l'ultima decade che dedicherà alla realizzazione di importanti cicli decorativi in differenti edifici religiosi sivigliani come l'Ospedale de la Caridad,la chiesa del monastero di San Clemente e la chiesa dell'Ospedale dei Venerabili,decorazione che condivise con il figlio Lucas, perchè la sua salute andava peggiorando. Il 9 ottobre 1690 Valdès Leal redasse il suo testamento,e fu sepolto il 15 ottobre 1690 nella chiesa di Sant'Andrea di Siviglia.